文獻(xiàn)解讀 |《The New England Journal of Medicine》“以小見大”——早發(fā)性卵巢功能不全案例分析

2023年1月，來自加利福尼亞大學(xué)的Stuenkel教授和巴黎西岱大學(xué)的Gompel教授通過一個(gè)案例介紹了如何對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全（POI)患者進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估和治療。

成果發(fā)表在《The New England Journal of Medicine(NEJM)》(影響因子：176.079)。

23歲，女性，閉經(jīng)6個(gè)月，情緒不穩(wěn)定，易怒，夜晚頻醒，燥熱，易出汗。她詢問是否由于新的工作壓力大造成月經(jīng)異常？患者12歲初潮，1年以前，月經(jīng)周期為30天左右。過去3年，她一直使用銅宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)，未孕。患者BMI指數(shù)24.6，體格檢查正常，無痤瘡、多毛癥、溢乳。血清絨毛膜促性腺激素檢測陰性，促甲狀腺素和催乳素水平正常。卵泡刺激素(FSH)處于絕經(jīng)后水平。

該如何對(duì)這名患者進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和治療？

早發(fā)性卵巢功能不全(POI)指女性在40歲之前卵巢功能降低，以月經(jīng)紊亂伴高促性腺激素和低雌激素為特征。自然絕經(jīng)年齡前雌激素減少會(huì)增加骨質(zhì)疏松、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，可能還會(huì)加速神經(jīng)退行性衰老。40歲以下女性POI的患病率在美國約為1%，全球約為3.7%。盡管許多病例為特發(fā)性的，但仍建議對(duì)POI患者進(jìn)行完整的診斷評(píng)估(見圖1)。目前已知的致病因素包括遺傳、自身免疫、毒性、代謝、感染和醫(yī)源性等。POI的治療應(yīng)該注關(guān)注心理咨詢、癥狀緩解、輔助生殖、骨骼和心血管疾病的預(yù)防。

臨床表現(xiàn)

POI表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。45歲以下月經(jīng)周期規(guī)律的女性閉經(jīng)3個(gè)月以上或月經(jīng)周期不規(guī)律的女性閉經(jīng)6個(gè)月需進(jìn)行卵巢功能評(píng)估。有些女性在不孕癥檢查或采卵時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備減少。一些女性存在更年期癥狀（例如潮熱、情緒紊亂、睡眠中斷、陰道干燥和性功能受損），往往不能有效識(shí)別，導(dǎo)致診斷和治療延誤（圖1）。一項(xiàng)調(diào)查顯示，女性在確診POI前常需要咨詢至少3名臨床醫(yī)生。25%的女性從出現(xiàn)癥狀到得到診斷需要超過5年的時(shí)間。此外POI的病程不可預(yù)測。有些女性會(huì)有暫時(shí)性的、自發(fā)的卵巢功能恢復(fù)，但目前缺乏可靠的技術(shù)來預(yù)測哪些患者會(huì)有這種進(jìn)展。

診斷和評(píng)估

繼發(fā)性閉經(jīng)的初步診斷評(píng)估包括仔細(xì)詢問病史(重點(diǎn)關(guān)注閉經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律的時(shí)間)及家族史（見圖1）（男性家庭成員如有認(rèn)知障礙或自閉癥，應(yīng)關(guān)注脆性X基因前突變導(dǎo)致的閉經(jīng)）。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估包括血清妊娠測試，催乳素、促甲狀腺素和FSH水平測試（見圖1）。FSH水平升高表明閉經(jīng)是由卵巢導(dǎo)致的，應(yīng)在首次測量FSH 1個(gè)月后重新測量FSH和血清雌二醇。如果FSH水平仍然高，而雌二醇水平低，則確認(rèn)診斷為POI，并進(jìn)一步評(píng)估以明確致病原因。既往研究表明70%以上的POI是特發(fā)性的。但近年來全基因組或全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)了POI新的基因突變，表明至少30%的特發(fā)性POI患者可以歸因于遺傳原因。這些基因涉及性腺發(fā)生、卵泡發(fā)生、線粒體、免疫功能、代謝、凋亡、DNA復(fù)制和修復(fù)（包括BRCA1和BRCA2)、信使RNA處理、細(xì)胞周期進(jìn)展、減數(shù)分裂和激素信號(hào)傳導(dǎo)。

Turner綜合征是導(dǎo)致POI的一大原因，發(fā)病率為1/2000-2500例活產(chǎn)，常與原發(fā)性閉經(jīng)相關(guān)。10%-20%的Turner綜合征患者繼發(fā)性閉經(jīng)與X染色體嵌合或部分結(jié)構(gòu)缺失等有關(guān)。FMR1基因前突變也與POI有關(guān)。FMR1基因前突變?cè)谂灾械陌l(fā)病率為1/150-1/250，20%的前突變FMR1基因攜帶者有患POI的風(fēng)險(xiǎn)。FMR1基因前突變?cè)跍p數(shù)分裂期間CGG重復(fù)擴(kuò)展，增加了子代患脆性X綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。20%的前突變攜帶者罹患脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不全。因此，POI的女性推薦常規(guī)進(jìn)行FMR1基因攜帶者檢測。亞特蘭大一項(xiàng)基于人群的研究顯示，CGG重復(fù)次數(shù)在85-89的女性患POI的可能性高，且POI發(fā)病年齡最早(42.5%)，重復(fù)數(shù)少于65次或超過120次的女性患POI的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組沒有顯著增加。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注脆性X前突變女性相關(guān)的疾病，包括震顫-共濟(jì)失調(diào)綜合征，神經(jīng)發(fā)育障礙和心血管疾病(如自主神經(jīng)功能障礙、高血壓和心律失常)。

除了檢測核型和脆性X前突變之外，補(bǔ)充遺傳篩查取決于患者的臨床特征，尤其是早期絕經(jīng)或有POI家族史的應(yīng)進(jìn)行基因篩查。當(dāng)患者一級(jí)親屬有POI，遺傳疾病的可能性增加6-12.17倍。當(dāng)患者基因檢測陽性，需要對(duì)家庭中女性成員進(jìn)行遺傳咨詢。

既往認(rèn)為自身免疫性卵巢損傷導(dǎo)致的POI 占所有POI的30%，然而最新數(shù)據(jù)表明該占比接近4-5%。自身免疫性多內(nèi)分泌腺體綜合征包括早發(fā)性卵巢不全和其他內(nèi)分泌疾病。自身免疫多分泌綜合征2型（包括自身免疫性甲狀腺疾病，Addison病和1型糖尿病）發(fā)病率為1/1000。免疫相關(guān)的早發(fā)性卵巢功能不全可能單獨(dú)發(fā)生或與系統(tǒng)性自身免疫障礙相關(guān)。臨床推薦患者進(jìn)行甲狀腺過氧化物酶抗體和促甲狀腺素、腎上腺21-羥化酶抗體以及空腹血糖或糖化血紅蛋白的檢測（圖1）。幾乎所有自身免疫性疾病疾?。ㄗ畛Ｒ姷募谞钕俟δ軠p退）都與POI有關(guān)，由于卵巢抗體檢測敏感性和特異性低，因此臨床需要高敏感性和低閾值的技術(shù)來檢測其他可能的自身免疫性疾病。環(huán)磷酰胺治療自身免疫性疾病會(huì)對(duì)卵巢卵泡產(chǎn)生毒性作用，并導(dǎo)致POI。放療、化療和盆腔手術(shù)也會(huì)產(chǎn)生性腺毒性；治療對(duì)POI患者的影響取決于患者的年齡和治療時(shí)的卵巢儲(chǔ)備以及治療的類型、劑量和持續(xù)時(shí)間。良性疾病的盆腔手術(shù)，特別是卵巢囊腫（包括子宮內(nèi)膜瘤）的多次切除，與絕經(jīng)年齡提前有關(guān)(圖1)。其他POI致病原因包括暴露于環(huán)境化學(xué)品（如鄰苯二甲酸酯、雙酚和二噁英）、遺傳性罕見病半乳糖血癥、腮腺炎或感染人類免疫缺陷病毒等（見圖1）。<40歲的行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)的患者臨床表現(xiàn)與早發(fā)性卵巢功能不全有差異。前者的卵巢功能喪失是突然的，激素以及生育能力永久性喪失。觀察性研究顯示46歲以前的卵巢切除術(shù)與骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性病變的長期風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

圖1：POI的診斷路徑。(出現(xiàn)潮熱和盜汗患者或其它科室的醫(yī)生會(huì)以為是其它疾病，而不會(huì)考慮到雌激素水平下降導(dǎo)致的血管舒縮癥狀)

疾病管理

POI的治療包括心理咨詢、癥狀管理、激素替代療法(HRT)、避孕、輔助生殖，遺傳咨詢和相關(guān)疾病的管理。只要沒有禁忌證，POI患者應(yīng)給予HRT治療以緩解低雌激素相關(guān)的癥狀，同時(shí)HRT治療也對(duì)心血管疾病和骨骼有益。根據(jù)專家共識(shí)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，指導(dǎo)原則包括診斷為POI后立即啟動(dòng)HRT，進(jìn)行高劑量的雌激素治療(模擬年輕女性的內(nèi)源性雌激素水平) ，并持續(xù)治療至自然絕經(jīng)的平均年齡。此后應(yīng)重新評(píng)估延長HRT治療的必要性。

大多數(shù)指南和專家小組建議初始治療使用經(jīng)皮雌二醇激素。與口服雌激素治療相比，該方法避免了肝臟的首過代謝?；颊咭部煽诜萍に鼗蚴褂藐幍拉h(huán)。根據(jù)患者的情況，添加孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜。如果患者有生育需求，建議每月給予12-14天微粉化黃體酮治療。由于尚未對(duì)高劑量雌激素治療的年輕女性進(jìn)行子宮內(nèi)膜保護(hù)的長期研究，因此臨床應(yīng)評(píng)估突破性出血，并重視孕激素治療，定期監(jiān)測子宮內(nèi)膜。在周期性孕激素治療結(jié)束或接近結(jié)束時(shí)未出現(xiàn)停藥出血是妊娠試驗(yàn)的指征。如已受孕，應(yīng)停止HRT治療。對(duì)于沒有子宮的患者，現(xiàn)有的證據(jù)不能證明同時(shí)使用黃體酮是獲益的。

內(nèi)源性雌激素缺乏與骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在POI的研究中，每天給予經(jīng)皮雌二醇（配合周期性孕酮治療）100-150ug使骨密度顯著增加。一項(xiàng)研究顯示雌二醇治療3年后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的骨密度無顯著性差異。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示每天口服雌二醇2mg(左炔諾孕酮)比聯(lián)合口服避孕藥可有效改善骨密度。這些研究受限于樣本規(guī)模小，因此需要更大規(guī)模試驗(yàn)的證據(jù)來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)并評(píng)估對(duì)骨骼的影響。建議在診斷時(shí)測定骨密度。

美國心臟協(xié)會(huì)和美國心臟病學(xué)會(huì)認(rèn)為過早絕經(jīng)是增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)因素，也是性別特異性風(fēng)險(xiǎn)因素。一個(gè)15項(xiàng)觀察性研究的綜述分析顯示，40歲前絕經(jīng)的女性發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比50或51歲絕經(jīng)的女性高約50%；早絕經(jīng)女性在絕經(jīng)后一年內(nèi)啟動(dòng)HRT并持續(xù)10年以上時(shí)，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低。目前尚缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)雙側(cè)卵巢切除術(shù)后女性的前瞻性觀察研究顯示激素替代治療的其他潛在益處?！?span style="outline:0px;font-family:Calibri;">45歲時(shí)接受雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)且在45歲前接受雌激素治療的女性骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)降低。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，45歲前接受雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)并進(jìn)行雌激素治療的女性，長期隨訪的全因死亡率降低。預(yù)防骨和心血管疾病指南建議的日常生活措施包括：體重調(diào)節(jié)、鍛煉、規(guī)律性睡眠、戒煙、適量飲酒、補(bǔ)充鈣和維生素D、控制血壓、血脂和血糖水平。

生育能力

對(duì)許多女性來說，POI疾病影響最大的一面是喪失生育能力。對(duì)于考慮妊娠女性，應(yīng)進(jìn)行卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)AMH和AFC以評(píng)估生育潛力。盡管有一些女性未接受治療也能妊娠，但妊娠率極低。其他選擇包括贈(zèng)卵、胚胎捐贈(zèng)和領(lǐng)養(yǎng)?；仡櫺匝芯勘砻?，對(duì)于擁有足夠數(shù)量卵泡的女性，應(yīng)考慮冷凍胚胎移植、卵母細(xì)胞或卵巢組織冷凍保存的體外受精。當(dāng)患者確診POI時(shí)，有必要對(duì)家庭成員進(jìn)行篩查。對(duì)于Turner綜合征患者，建議進(jìn)行心臟評(píng)估，因?yàn)橹鲃?dòng)脈異?？赡苁侨焉锏慕勺C。

本案例中23歲女性閉經(jīng)，FSH水平高，與POI疾病表現(xiàn)一致。當(dāng)患者表現(xiàn)為高FSH和低雌二醇后，應(yīng)及時(shí)評(píng)估致病原因。確定核型和脆性X前突變狀態(tài)；排除自身免疫性疾病，并檢測甲狀腺過氧化物酶抗體、21-羥化酶抗體和血糖。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，進(jìn)行其它相應(yīng)的檢測。